Segredos do câncer ganham novas luzes

Novos estudos mostram que câncer parecer ser ainda mais deliberado e calculista do que se imaginava

The New York Times |

Thinkstock/Getty Images
Pesquisas recentes mostram que o câncer é muito mais que a visão comum de uma única célula, derrotando as vizinhas, e se transformando num tumor maligno
Na última década a pesquisa do câncer foi guiada pela visão comum de que uma única célula, derrotando as vizinhas, se transforma num tumor maligno.

Por meio de uma série de mutações aleatórias, os genes que estimulam a divisão celular são colocados em marcha acelerada, ao mesmo tempo em que são desligados os genes que costumam enviar sinais restringindo seu crescimento.

Com o acelerador no máximo e o freio cortado, a célula e suas descendentes estão livres para se multiplicar rapidamente. Mais mutações se acumulam, permitindo que as células cancerígenas enganem outras proteções, invadindo o tecido vizinho e entrando em metástase.

Esses princípios básicos – apresentados há 11 anos num estudo fundamental, 'The Hallmarks of Cancer’, de Douglas Hanahan e Robert A. Weinberg, e revisitados num artigo complementar neste ano – ainda servem como o paradigma reinante, uma espécie de teoria do Big Bang desse campo.

Porém, descobertas recentes complicaram o cenário com um emaranhado de novos detalhes. O câncer parecer ser ainda mais deliberado e calculista do que se imaginava.

Por exemplo, a maior parte do DNA era há muito tempo considerado lixo – um submundo de detritos sem importância no papel do câncer e em tudo mais.

Somente cerca de dois por cento do genoma humano traz o código para criação de enzimas e outras proteínas, as engrenagens e andaimes da maquinaria que uma célula cancerígena se apodera.

Hoje em dia, o 'lixo’ do DNA é chamado de forma mais respeitosa de 'não codificado’, e os pesquisadores estão encontrando pistas de que “pseudogenes” rondando essa região sombria podem desempenhar um papel no câncer.

“Nós nos concentramos de forma obcecada em dois por cento do genoma”, disse o Dr. Pier Paolo Pandolfi, professor de medicina e patologia na Escola de Medicina de Harvard. Na primavera, na reunião anual da Associação Americana de Pesquisa do Câncer, em Orlando, Flórida, ele descreveu uma nova “dimensão biológica” na qual sinais vindos de ambas as regiões do genoma participam do delicado equilíbrio entre a atividade celular normal e a maligna.

À medida que olham além do genoma, os cancerologistas também estão despertando para o fato de que cerca de 90 por cento das células codificadoras de proteína em nosso corpo são micróbios. Nós evoluímos com eles numa relação de simbiose, levantando a questão de quem ocupa quem.

“Nossa inferioridade numérica é gigantesca”, disse Jeremy K. Nicholson, chefe de química biológica e diretor do departamento de cirurgia e câncer do Imperial College London. Segundo ele, em conjunto, 99 por cento dos genes funcionais no corpo são microbiais.

Em Orlando, ele e outros pesquisadores descreveram como os genes desse microbioma – trocando mensagens com genes dentro das células humanas – podem estar envolvidos em cânceres de cólon, estômago, esôfago e outros órgãos.

Olhadas em perspectiva, essas mudanças, ocorrendo por meio da biologia celular, podem parecer tão estonteantes como o que aconteceu com a cosmologia com a descoberta de que a matéria escura e a energia escura compõem a maior parte do universo. De repente, o segundo plano vem para o primeiro plano e assuntos que pareciam resolvidos ficam de pernas para o ar.

Na cosmologia, a teoria do Big Bang surgiu da confusão num formato forte e intrincado. O mesmo pode estar acontecendo com a ciência do câncer.

Protagonistas exóticos Segundo o dogma central da biologia molecular, a informação codificada no DNA do genoma é copiada pelo RNA mensageiro e depois transportada a estruturas subcelulares chamadas ribossomos, onde as instruções são usadas para montar proteínas. À espreita nos bastidores, fragmentos chamados microRNA que antes pareciam mais ruído molecular, agora têm aparecido com cada vez mais proeminência nas teorias sobre o câncer.

Ao se ligarem a um gene do RNA mensageiro, o microRNA pode impedir que as instruções cheguem ao alvo – essencialmente silenciando o gene – e também pode modular o sinal de outras formas. Diversas apresentações no encontro de Orlando exploravam como os microRNAs estão envolvidos na sintonia fina que distingue uma célula saudável de uma maligna.

Ampliando ainda mais a complexidade, Pandolfi, o pesquisador da Escola de Medicina de Harvard, expôs uma teoria elaborada envolvendo microRNAs e pseudogenes. Para cada pseudogene existe um gene codificador de proteína comum. (Acredita-se que ambos derivem de um gene ancestral comum, com o pseudogene tendo sido deixado de lado na evolução quando se tornou disfuncional.) Enquanto genes normais expressam sua vontade mandando sinais do RNA mensageiro, os pseudogenes danificados são mudos ou têm linguagem inarticulada.

Ou era isso o que se pensava. Pouca coisa é desperdiçada pela evolução e Pandolfi sugere que os sinais do RNA de genes e pseudogenes interagem por meio de uma linguagem envolvendo microRNAs. (Os sinais são chamados ceRNAs, significado 'RNAs conflitantes endógenos’.) Seu laboratório no Centro Médico Diaconisa Beth Israel, em Boston, está estudando como este misterioso meio de comunicação é usado por genes chamados PTEN e KRAS, geralmente ligados ao câncer, para conversar com seus pseudogêmeos. A hipótese é apresentada com mais detalhes num ensaio na edição deste mês da revista Cell.

Estimulados pelo café gratuito oferecido por companhias farmacêuticas apregoando suas mercadorias, os cientistas da reunião de Orlando iam de sessão em sessão e vasculhavam corredores de pôsteres, procurando o que poderia ter sido recentemente descoberto sobre outros protagonistas exóticos: lincRNA, (RNA não codificado de grande interferência), siRNA (de pequena interferência), snoRNA (de nucleolar pequeno) e piRNA (de interação com Piwi (abreviatura de 'P-element induced wimpy testis’, um termo peculiar que ameaça transformar esta frase numa explicação apinhada de parênteses).

No documento original – o mais citado na história da Cell – Hanahan e Weinberg se valeram de uma profusão de pesquisas emergentes e a sintetizaram em seis características. Todas elas, conforme a proposta, são compartilhadas pela maioria e, quiçá, todos os cânceres humanos. Eles chegaram a prever que em 20 anos o circuito da célula cancerígena estaria mapeado e compreendido por completo, como transistores num chip de computador, deixando a biologia do câncer mais parecida com química ou física – ciências governadas por regras precisas e previsíveis.

Agora parece que existem transistores dentro dos transistores. “Ainda acho que o diagrama básico, ou pelo menos seu esboço, possa ser delineado dentro de uma década”, disse Weinberg por e-mail. “MicroRNAs podem ser mais como minitransístores ou amplificadores, mas independentemente da forma como são descritos, continuam sendo ligados ao circuito de uma forma ou de outra”.

No estudo seguinte, 'Hallmarks of Cancer: The Next Generation’, ele e Hanahan citaram duas “particularidades emergentes” que a pesquisa futura pode demonstrar ser crucial para a malignidade – a capacidade de uma célula aberrante reprogramar seu metabolismo desenfreado e escapar da destruição pelo sistema imunológico.

Aliados involuntários Mesmo que todas as linhas e caixas do esquema da célula cancerígena possam ser esboçadas, complicações enormes permanecerão. A pesquisa está cada vez mais concentrada no fato de que um tumor não é uma massa homogênea de células cancerígenas. Ele também contém células saudáveis recrutadas para a causa.

Células chamadas fibroblastos colaboram secretando proteínas que o tumor necessita para construir seu sistema de suporte e expandir para os tecidos circundantes. As células do sistema imunológico, manobradas para se comportar como se estivesse curando uma ferida, emitem fatores de crescimento que incentivam o tumor e estimulam a angiogênese, a geração de novos vasos sanguíneos. As células endoteliais, que formam o revestimento do sistema circulatório, também são convocadas para a construção do fornecimento de sangue para o tumor.

Todos esses processos estão tão entrelaçados que é difícil saber onde um termina e outro começa. Com tanta maquinaria interna, os tumores malignos estão agora sendo comparados a órgãos renegados nascendo dentro do corpo.

À medida que as várias células estão conspirando, elas também podem trocar informações com células em outro reino – os micro-organismos da boca, pele, sistema respiratório, trato urogenital, estômago e sistema digestivo. Cada micróbio tem seu conjunto próprio de genes, que podem interagir com os do corpo humano trocando sinais moleculares.

“A sinalização feita por esses micróbios é extremamente complexa”, Nicholson disse durante entrevista no Imperial College. “Eles remetem sinais metabólicos entre si – e enviam constantemente químicos que estimulam nossos processos biológicos. É impressionante. Eles ficam ali sentados fazendo seu serviço e a maior parte dele nós realmente não compreendemos”.

Pessoas de diferentes locais geográficos podem carregar ecossistemas microbiais distintos. Ano passado, cientistas relataram que o microbioma japonês adquiriu um gene para digestão de alga de uma bactéria marinha. O gene, não encontrado nas vísceras dos americanos, pode ajudar a digestão dos invólucros do sushi. A ideia de que pessoas em diferentes regiões do mundo podem ter evoluído com diferentes ecossistemas microbiais pode ser um fato – em conjunto com a dieta, estilo de vida e outros agentes ambientais – que explica por que elas costumam ser tão sujeitos a cânceres distintos.

A composição do microbioma muda geograficamente e também ao longo do tempo.

Com as melhorias sanitárias, alterações na dieta e o crescimento do uso de antibióticos, os níveis do micróbio 'Helicobacter pylori’ está decrescendo em países desenvolvidos, em conjunto com o câncer estomacal. Ao mesmo tempo, porém, o câncer de esôfago está crescendo, levando a especulações de que o H. pylori fornece algum tipo de efeito protetor.

Na reunião de Orlando, o Dr. Zhiheng Pei, da Universidade de Nova York, sugeriu que a situação é mais complexa. Dois tipos diferentes de ecossistemas microbiais foram identificados no esôfago humano. O laboratório de Pei descobriu que pessoas com o órgão inflamado ou com a condição pré-cancerosa chamada esôfago de Barrett estão mais propensas a abrigar o que ele chamou de microbioma do Tipo II.

“No momento, não está claro se o microbioma do Tipo II causa doenças esofágicas ou se o refluxo gastroesofágico muda o microbioma do Tipo I para o II”, Pei escreveu por e-mail. “De qualquer forma, a exposição crônica do esôfago a um microbioma anormal poderia ser um passo essencial para o dano ao órgão e, por fim, ao câncer”.

Inimigos invisíveis Numa sessão em Orlando sobre o futuro da pesquisa do câncer, o Dr. Harold Varmus, diretor do Instituto Nacional do Câncer americano, descreveu a iniciativa Provocative Questions, novo esforço para investigar mistérios e paradoxos que podem ser vulneráveis à solução.

“Em nossa pressa de fazer as coisas que são óbvias, estamos nos esquecendo de prestar atenção a muitos fenômenos inexplicados”, disse.

Por exemplo, por que o vírus Epstein-Barr causa diferentes cânceres em populações diferentes? Por que pacientes com certas doenças neurológicas como Parkinson, Huntington, Alzheimer e Síndrome do X Frágil parecem apresentar um risco baixo para a maioria dos cânceres? Por que alguns tecidos são mais propensos do que outros a desenvolver tumores? Por que algumas mutações despertam efeitos cancerosos num tipo de célula, mas não em outros? Com tantos fenômenos em busca de uma explicação biológica, o artigo 'Hallmarks of Cancer: The Next Generation’ pode muito bem ser acompanhado de uma segunda continuação – com reviravoltas tão inesperadas como aquelas do antigo seriado 'Jornada nas Estrelas’. O inimigo dentro de nós é, em todos os aspectos, tão formidável quanto os invasores inventados do além. Aprender a ser mais esperto do que eles é a ciência principal nos confins do universo da célula viva.

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